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Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 789 (2023) Citer cet article

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Le cholestérol est un composant structurel essentiel de la membrane et un précurseur des hormones stéroïdes, et est impliqué dans de nombreux processus de signalisation. Les astrocytes régulent l’homéostasie du cholestérol cérébral et fournissent du cholestérol aux besoins des neurones. Le transporteur de cassettes de liaison à l'ATP A1 (ABCA1) est le principal transporteur d'efflux de cholestérol dans les astrocytes. Nous montrons ici une homéostasie dérégulée du cholestérol dans les astrocytes générés à partir de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (CSPi) dérivées d'hommes atteints du syndrome du X fragile (FXS), qui est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire. Les niveaux d'ABCA1 sont réduits dans les astrocytes FXS humains et de souris par rapport aux témoins. L'accumulation de cholestérol est associée à une augmentation du desmostérol et des phospholipides polyinsaturés dans le lipidome des astrocytes de souris FXS. Des réponses astrocytaires anormales à l'exposition aux cytokines ainsi qu'une altération des profils anti-inflammatoires et cytokiniques du sécrétome des astrocytes FXS humains suggèrent une contribution de facteurs inflammatoires à une altération de l'homéostasie du cholestérol. Nos résultats démontrent des changements dans le métabolisme des lipides astrocytaires, qui peuvent réguler de manière critique les propriétés membranaires et affecter le transport du cholestérol dans les astrocytes FXS, fournissant ainsi une cible pour le traitement du FXS.

Le cholestérol est un composant structurel essentiel des membranes biologiques et un précurseur des hormones stéroïdes1. Il est crucial pour la formation et le fonctionnement des synapses, car une teneur élevée en cholestérol est requise dans les radeaux lipidiques2. L'interaction du cholestérol avec un certain nombre de canaux ioniques peut faciliter ou inhiber le fonctionnement des canaux et contribuer à la régulation de l'activité neuronale3,4. La distribution cellulaire du cholestérol est déterminée par son affinité pour les sphingolipides et son aversion pour les phospholipides (PL) hautement insaturés5. Ces interactions moléculaires favorisent la ségrégation de microdomaines membranaires considérés comme cruciaux pour les fonctions de nombreuses protéines intégrales et leurs interactions1. Le pool de cholestérol cérébral est séparé des autres pools de cholestérol du corps et les neurones et les astrocytes synthétisent le cholestérol dans le cerveau6. Les astrocytes produisent un excès de cholestérol et sécrètent la majeure partie du cholestérol produit pour être utilisé par les neurones7. Le principal transporteur d’efflux de cholestérol dans les astrocytes est le transporteur de cassette de liaison à l’ATP A1 (ABCA1), qui transfère le cholestérol cellulaire et les PL vers des apolipoprotéines pauvres en lipides qui transportent le cholestérol8,9,10.

L'homéostasie du cholestérol est dérégulée dans de nombreux syndromes associés aux troubles du spectre autistique (TSA), notamment le syndrome de l'X fragile (FXS)11. Le FXS est le syndrome de déficience intellectuelle héréditaire le plus courant et la cause monogénique des TSA12. Le FXS est causé par l’absence de ribonucléoprotéine messagère du X fragile (FMRP), essentielle à la formation et à la plasticité normales des synapses13. Le traitement par la lovastatine, un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) réductase qui régule l'étape précoce irréversible et limitante de la biosynthèse du cholestérol, atténue l'hyperexcitabilité neuronale dans le cerveau du modèle de souris FXS, Fmr1 KO souris et sauve une partie du phénotype FXS de la souris14. Un traitement bref et précoce par la lovastatine a également permis d'éviter les déficits d'apprentissage associatif chez les rats Fmr1 KO, mais le cholestérol n'a pas été mesuré en relation avec les réponses au traitement par la lovastatine dans les modèles FXS de rongeurs.

Il a été constaté que le traitement à la lovastatine améliorait les compétences de la vie quotidienne et les sous-échelles de communication chez les personnes atteintes de FXS lors de la première étude ouverte16. Les effets du traitement étaient moindres, mais néanmoins visibles, en particulier lorsque la lovastatine était associée à la minocycline, également dans une autre étude pilote portant sur 22 participants17. Cependant, la lovastatine n'a pas amélioré la réponse thérapeutique à l'intervention linguistique mise en œuvre par les parents dans un essai randomisé en double aveugle18, et il est resté difficile de savoir si la lovastatine a moins d'effet sur les mécanismes liés à la parole que les mécanismes sous-jacents à d'autres symptômes tels que l'hyperactivité et les stéréotypies dans le FXS. . De plus, les différences individuelles dans le FXS et l'utilisation combinée d'autres médicaments peuvent influencer les résultats des essais cliniques avec la lovastatine16. Les personnes atteintes de FXS ont un taux de cholestérol périphérique et de triacylglycérol (TAG) réduit, ainsi qu'un profil anormal d'acides gras (AF)19,20,21, ce qui remet en question la pertinence du traitement par la lovastatine. Des altérations du métabolisme du cholestérol spécifiques à une région cérébrale dans un modèle de rat de FXS ont été mises en évidence à l'aide d'un test colorimétrique enzymatique du cholestérol22. De plus, le déficit en FMRP a un impact sur l'homéostasie lipidique et la supplémentation en acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3) a des effets bénéfiques sur le phénotype comportemental des souris Fmr1 KO .